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Les travaux de Cécile Denis concernent les mécanismes de l’hémostase, l’ensemble des réactions concourant à l’arrêt du saignement et à l’intégrité vasculaire.
Dès le début de son parcours scientifique, à la fin des années 1980, l’intérêt de Cécile Denis s’est porté sur l’étude des maladies hémorragiques et des maladies cardiovasculaires. Au cours de son séjour postdoctoral dans le laboratoire de Denisa Wagner à la Harvard Medical School aux Etats-Unis, elle a approfondi cette thématique en développant des modèles biologiques tout à uniques et dédiés à l’étude du facteur Willebrand, une des protéines nécessaire pour interrompre les saignements. Les patients atteints de maladie de Willebrand souffrent de troubles hémorragiques. Ce syndrome représente la maladie hémorragique constitutionnelle la plus fréquente dans le monde puisque dans sa forme modérée, elle touche jusqu’à 1% de la population.
Peter Lenting obtained his PhD with honors at the medical faculty of the University of Amsterdam, the Netherlands in 1996 (Complex assembly of human coagulation factors VIII and IX). After four years working as a research-fellow at Sanquin Research (Amsterdam, the Netherlands), he was appointed associate-professor of haematology at the University Medical Center in Utrecht, the Netherlands in 2000. Between 2007 and 2009, he held a position of Director of Protein Discovery at Crucell Holland (Leiden, the Netherlands). In march 2009, he joined Inserm as directeur de recherche.
His research activities are mainly focussed on the Factor VIII/von Willebrand factor (FVIII/VWF) complex and the related disorders haemophilia A and von Willebrand disease. Main research themes are structure-function relationships in vitro and in vivo and the molecular mechanisms by which FVIII and VWF are eliminated from the circulation. There is also a specific interest in the development of therapeutics for several bleeding disorders, including haemophilia.
He was elected member of the council of the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in 2012, and chairs the ISTH-WHO-liaison and the ISTH nomination committees. Dr. Lenting was awarded the Prix Danièle Hermann (Foundation for Cardio-vascular Research, Institut de France) for his research activities in 2009.
Comprendre les mécanismes de régulation de la signalisation calcique qui contrôle de nombreuses activités cellulaires et plaquettaires.
Après une thèse (1993-1997- U348) sous la directeur de Jocelyne Enouf et dédiée à l’identification des pompes à calcium intracellulaire (SERCA) exprimées dans les plaquettes sanguines et la mise en évidence de l’existence de multiple isoformes, j’ai continué mon cursus par un stage post-doctoral (1997-2000) dans le laboratoire de Steve Watson au department of pharmacology de l’université d’Oxford en Angleterre. Mon objectif était de me familiariser avec les outils permettant de suivre et d’enregistrer le signal calcique en utilisant des sondes fluorescentes par vidéo-microscopie. Ces techniques associées à l’utilisation de protéines fluorescentes permirent l’étude de la voie de signalisation induite par l’activation du récepteur du collagène GPVI dans les mégacaryocytes et les plaquettes sanguines.
Depuis le début de mon parcours scientifique, je m’intéresse à l’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l’activation des plaquettes et la formation d’un thrombus en condition physiologique et pathologique, mais également au rôle des plaquettes dans les mécanismes inflammatoires.
Après une thèse effectuée sous la direction du Dr Martine JANDROT-PERRUS (1999-2003 ; INSERM E9907, Paris) sur le rôle des glycoprotéines Ib-IX-V dans l’activation plaquettaire induite par la thrombine et sa signalisation, j’ai rejoint en 2003 l’équipe du Pr Catherine HAYWARD (Department of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University, Hamilton, Canada) pour effectuer un stage post-doctoral (2003 – 2006). Mon projet a porté sur l’étude des fonctions d’une nouvelle protéine adhésive, la multimérine 1 (MMRN1) dans la physiologie cellulaire et l’hémostase. Au cours de ce post-doctorat, je me suis également impliqué dans des projets d’étude menés par le Pr HAYWARD sur le syndrome des plaquettes Québec ou «Quebec Platelet Disorder (QPD)» qui se caractérise par un saignement excessif lié à une dégradation précoce du caillot hémostatique. Nous avons ainsi montré que cette pathologie était associée à une augmentation anormale de la lyse des caillots sanguins due à la présence élevée d’une enzyme appelée « urokinase-type plasminogen activator » (uPA).
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Mini-profil
Mes recherches portent sur les mécanismes moléculaires qui gouvernent la formation, la fonction et la survie des plaquettes sanguines. Je m’intéresse particulièrement aux modifications post-traductionnelles, incluant la glycosylation (désialylation/sialylation) et la régulation du cytosquelette par des protéines oxydoréductases telles que MICAL1, acteur clé dans la régulation des fonctions plaquettaires. L’objectif est de comprendre comment ces processus influencent la clairance des plaquettes et leur rôle dans les thrombopénies, grâce à des approches combinant modèles murins, études de patients et analyses dans la population générale.
Contributions majeures
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MICAL1 et cytosquelette d’actine
Notre étude démontre que la mono-oxydoréductase MICAL1 favorise la désorganisation de la F-actine sous flux, ce qui amplifie l’interaction plaquettaire avec le facteur von Willebrand et régule l’adhérence plaquettaire en conditions hémodynamiques. -
Rôle de SLC35A1 dans la survie plaquettaire
Un défaut du transporteur de nucléotides-sucre SLC35A1 entraîne une altération de la sialylation et réduit la durée de vie des plaquettes chez l’homme, soulignant l’importance de la glycosylation dans la régulation de la clairance plaquettaire. -
Désialylation plaquettaire et thrombopénies
Responsable d’un axe de recherche visant à établir le lien entre le degré de désialylation plaquettaire et la survenue de thrombopénies, à travers l’utilisation de modèles murins et l’étude de cohortes de patients.
En synthèse
Chercheur à l’INSERM, je développe une recherche translationnelle visant à décrypter comment la désialylation et la régulation oxydative de l’actine par MICAL1 conditionnent la fonction plaquettaire et leur durée de vie, avec des perspectives directes pour la compréhension et la prise en charge des thrombopénies.
RESEARCH FUNDING
2022: ANR funding – Coordinator of the ACTOMIC project No. ANR-22-CE14-0013-01 – €213k
2022: ANR funding – Partner of the MACROIT project No. ANR-22-CE17-0043-03 coordinated by Hana Raslova – €173k
2017-2020: ANR funding – Partner of the TRIMEP project No. ANR-17-CE18-0025-05 coordinated by Dominique Baruch – €150k
2017-2020: Grant from the Fondation Force Hémato/Groupe Français d’Hémostase et Thrombose (GFHT): €50k
2015: Funding from CORDDIM and INSERM for the acquisition of a tabletop transmission and scanning electron microscope (€119k/€60k)
2012: Co-investigator of a team funding request to the FWO (Applicants Hoylaerts Marc, Kauskot Alexandre, Verhamme Peter): €200k
2010: Principal investigator « Krediet aan Narvorsers » (young researcher, No. 1.5.229.11N). FWO (Research Foundation – Flanders): €26k
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Caterina is an Italian molecular biologist with extensive experience in the field of haemostasis. Her introduction to the field occurred during her Master’s degree studies at the University of Ferrara (Italy) in the laboratory of Prof. Francesco Bernardi. At the conclusion of her Master’s studies she stayed on under Dr. Bernardi’s mentorship and soon obtained her Ph.D. in Biochemistry, Molecular Biology and Biotechnology with a thesis focused on von Willebrand Factor (VWF), which was selected as the “Best Research Thesis in Medicine and Biology” in 2010 by the University of Ferrara.
Fascinated by the biochemical features and by the many pathophysiological roles of VWF, she moved to Paris for her first post-doctoral experience (2010-2013). She joined the team of Drs. Cécile Denis, Peter Lenting and Olivier Christophe where she strengthened her expertise on VWF and acquired experience with in vivo mouse models. While investigating several molecular pathways resulting in von Willebrand Disease type 2B, a paradoxical bleeding disorder associated with thrombocytopenia, she extended her curiosity and efforts to platelet biology and platelet-associated disorders. In 2014, she was awarded a three-year Non-clinical Junior Research Fellowship by the European Hematology Association to join the group of Prof. Wolfgang Bergmeier at the McAllister Heart Institute (University of North Carolina in Chapel Hill, USA). In 2016 she returned to INSERM in Paris where she was selected as Chargé de recherche de classe normale in 2018.
Currently her research studies are predominantly focused on VWF and its partners. She is interested in developing in vitro & in vivo models to elucidate molecular mechanisms underlying the unsolved clinical aspects of congenital and acquired von Willebrand disease. She is also interested in exploring novel molecular strategies that can be applied as therapeutic approaches for VWF-associated disorders.
She has been a member of the ISTH-Early Career Committee since its creation in 2013 (vice-chair 2018-2019 and future Chair in 2020).
Maître de conférence Univ. Paris Saclay 
