Chercheurs INSERM

Cécile DENISPeter LENTINGJean-Philippe ROSARégis BOBEOlivier CHRISTOPHEFrédéric ADAMAlexandre KAUSKOTCaterina CASARI
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Les travaux de Cécile Denis concernent les mécanismes de l’hémostase, l’ensemble des réactions concourant à l’arrêt du saignement et à l’intégrité vasculaire.

Dès le début de son parcours scientifique, à la fin des années 1980, l’intérêt de Cécile Denis s’est porté sur l’étude des maladies hémorragiques et des maladies cardiovasculaires. Au cours de son séjour postdoctoral dans le laboratoire de Denisa Wagner à la Harvard Medical School aux Etats-Unis, elle a approfondi cette thématique en développant des modèles biologiques tout à uniques et dédiés à l’étude du facteur Willebrand, une des protéines nécessaire pour interrompre les saignements. Les patients atteints de maladie de Willebrand souffrent de troubles hémorragiques. Ce syndrome représente la maladie hémorragique constitutionnelle la plus fréquente dans le monde puisque dans sa forme modérée, elle touche jusqu’à 1% de la population.

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Peter Lenting obtained his PhD with honors at the medical faculty of the University of Amsterdam, the Netherlands in 1996 (Complex assembly of human coagulation factors VIII and IX). After four years working as a research-fellow at Sanquin Research (Amsterdam, the Netherlands), he was appointed associate-professor of haematology at the University Medical Center in Utrecht, the Netherlands in 2000. Between 2007 and 2009, he held a position of Director of Protein Discovery at Crucell Holland (Leiden, the Netherlands). In march 2009, he joined Inserm as directeur de recherche.

His research activities are mainly focussed on the Factor VIII/von Willebrand factor (FVIII/VWF) complex and the related disorders haemophilia A and von Willebrand disease. Main research themes are structure-function relationships in vitro and in vivo and the molecular mechanisms by which FVIII and VWF are eliminated from the circulation. There is also a specific interest in the development of therapeutics for several bleeding disorders, including haemophilia.

He was elected member of the council of the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in 2012, and chairs the ISTH-WHO-liaison and the ISTH nomination committees. Dr. Lenting was awarded the Prix Danièle Hermann (Foundation for Cardio-vascular Research, Institut de France) for his research activities in 2009.

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Comprendre les mécanismes de régulation de la signalisation calcique qui contrôle de nombreuses activités cellulaires et plaquettaires.

Après une thèse (1993-1997- U348) sous la directeur de Jocelyne Enouf et dédiée à l’identification des pompes à calcium intracellulaire (SERCA) exprimées dans les plaquettes sanguines et la mise en évidence de l’existence de multiple isoformes, j’ai continué mon cursus par un stage post-doctoral (1997-2000) dans le laboratoire de Steve Watson au department of pharmacology de l’université d’Oxford en Angleterre. Mon objectif était de me familiariser avec les outils permettant de suivre et d’enregistrer le signal calcique en utilisant des sondes fluorescentes par vidéo-microscopie.  Ces techniques associées à l’utilisation de protéines fluorescentes permirent l’étude de la voie de signalisation induite par l’activation du récepteur du collagène GPVI dans les mégacaryocytes et les plaquettes sanguines.

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Depuis le début de mon parcours scientifique, je m’intéresse à l’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l’activation des plaquettes et la formation d’un thrombus en condition physiologique et pathologique, mais également au rôle des plaquettes dans les mécanismes inflammatoires.

Après une thèse effectuée sous la direction du Dr Martine JANDROT-PERRUS (1999-2003 ; INSERM E9907, Paris) sur le rôle des glycoprotéines Ib-IX-V dans l’activation plaquettaire induite par la thrombine et sa signalisation, j’ai rejoint en 2003 l’équipe du Pr Catherine HAYWARD (Department of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University, Hamilton, Canada) pour effectuer un stage post-doctoral (2003 – 2006). Mon projet a porté sur l’étude des fonctions d’une nouvelle protéine adhésive, la multimérine 1 (MMRN1) dans la physiologie cellulaire et l’hémostase. Au cours de ce post-doctorat, je me suis également impliqué dans des projets d’étude menés par le Pr HAYWARD sur le syndrome des plaquettes Québec ou «Quebec Platelet Disorder (QPD)» qui se caractérise par un saignement excessif lié à une dégradation précoce du caillot hémostatique. Nous avons ainsi montré que cette pathologie était associée à une augmentation anormale de la lyse des caillots sanguins due à la présence élevée d’une enzyme appelée « urokinase-type plasminogen activator » (uPA).

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Mes recherches actuelles s’articulent sur les mécanismes moléculaires régulant les fonctions et la formation des plaquettes. Un point majeur concerne les modifications post-traductionnelles, notamment, la régulation des protéines du cytosquelette et de la glycosylation, notamment de la sialylation. Les plaquettes sanguines dans la circulation ont une durée de vie chez l’homme d’environ 10 jours.  Il est à présent reconnu que les plaquettes jeunes, nouvellement produites, sont très sialylées puis au cours de leur vie dans la circulation, l’acide sialique est éliminé par des sialydases. Il en résulte que le galactose est alors exposé plus abondamment et ceci permet de réguler la clairance des plaquettes.  Le but de mes recherches est de mettre en évidence la relation qu’il existe ou pas dans certaines thrombopénies entre le degré de désialylation et le compte plaquettaire au moyen de modèles murins mais également chez certains patients et dans la population normale. De plus, nous étudions l’impact des défauts de glycosylation et de dérégulation des modifications post-traductionnelles du cytosquelette sur les fonctions des plaquettes .

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Caterina-CASARIChercheuse CRCN Contact E-mail

Caterina is an Italian molecular biologist with extensive experience in the field of haemostasis. Her introduction to the field occurred during her Master’s degree studies at the University of Ferrara (Italy) in the laboratory of Prof. Francesco Bernardi. At the conclusion of her Master’s studies she stayed on under Dr. Bernardi’s mentorship and soon obtained her Ph.D. in Biochemistry, Molecular Biology and Biotechnology with a thesis focused on von Willebrand Factor (VWF), which was selected as the “Best Research Thesis in Medicine and Biology” in 2010 by the University of Ferrara.

Fascinated by the biochemical features and by the many pathophysiological roles of VWF, she moved to Paris for her first post-doctoral experience (2010-2013). She joined the team of Drs. Cécile Denis, Peter Lenting and Olivier Christophe where she strengthened her expertise on VWF and acquired experience with in vivo mouse models. While investigating several molecular pathways resulting in von Willebrand Disease type 2B, a paradoxical bleeding disorder associated with thrombocytopenia, she extended her curiosity and efforts to platelet biology and platelet-associated disorders. In 2014, she was awarded a three-year Non-clinical Junior Research Fellowship by the European Hematology Association to join the group of Prof. Wolfgang Bergmeier at the McAllister Heart Institute (University of North Carolina in Chapel Hill, USA). In 2016 she returned to INSERM in Paris where she was selected as Chargé de recherche de classe normale in 2018.

Currently her research studies are predominantly focused on VWF and its partners. She is interested in developing in vitro & in vivo models to elucidate molecular mechanisms underlying the unsolved clinical aspects of congenital and acquired von Willebrand disease. She is also interested in exploring novel molecular strategies that can be applied as therapeutic approaches for VWF-associated disorders.

She has been a member of the ISTH-Early Career Committee since its creation in 2013 (vice-chair 2018-2019 and future Chair in 2020).

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